复发性卵巢恶性肿瘤

复发性卵巢癌的诊治策略

2016/4/6 1  510

本文摘要： 目前，尚无成熟的卵巢癌早期诊断方法，且卵巢癌早期症状缺乏特异性，故确诊时约70%已属晚期。尽管近年来在卵巢癌的治疗方面，尤其手术、化学治疗、免疫治疗方面有许多进展，但即使是临床已达到完全缓解的病人仍有70%最终将复发。本文拟试论复发性卵巢癌的治疗策略，以引起更深入的讨论和研究。

　　目前，尚无成熟的卵巢癌早期诊断方法，且卵巢癌早期症状缺乏特异性，故确诊时约70%已属晚期。尽管近年来在卵巢癌的治疗方面，尤其手术、化学治疗、免疫治疗方面有许多进展，但即使是临床已达到完全缓解的病人仍有70%最终将复发。然而对复发性卵巢癌目前尚未确立最佳的治疗方案，手术治疗对复发性卵巢癌的意义尚不明确，二线化疗有效率低。复发性卵巢癌的治疗仍是妇科肿瘤医师面临的严峻挑战。本文拟试论复发性卵巢癌的治疗策略，以引起更深入的讨论和研究。

　　1.复发性卵巢癌的诊断

　　复发性卵巢癌一般是指卵巢癌经初次治疗后达到完全缓解，停用化疗6个月以上再次发现病灶的患者。复发可以发生在初次治疗缓解以后的任何时间, 以2-3年最为常见。病人可以再次出现腹胀和腹部不适等症状，常伴有不等量的腹水。病情严重的复发患者也可根据复发的部位不同而出现相应的症状，如侵犯膀胱出现血尿;侵犯直肠出现便血;侵犯输尿管出现肾盂积水等。复发病灶广泛而严重时可直接以肠梗阻而就诊。妇科三合诊常可发现盆腔，特别是发生于阴道断端上方的复发病灶;血清CA125等肿瘤标记物可进行性升高;影像学检查常可发现肝、脾、肾、肾上腺、肺、纵隔、和腹膜、淋巴结等部位的复发病灶。

　　值得注意的是，部分患者复发初期并无任何症状和影像学改变，但已出现血清标记物的升高。对这部分患者，应每个月复查一次标记物，如连续三次均进行性地成倍增高，方可以考虑复发，并选择合适的影像学方法以进一步明确诊断。过早采用影像学检查有可能不仅无助于发现复发病灶，还会增加病人经济和精神的双重负担。仅有标记物的升高通常不是治疗开始的指征，一般认为发现病灶后再开始治疗为宜。

　　影像学方法中，以B超，特别是彩色B超为首选，因其无创而价廉，且绝大多数卵巢癌复发病灶仍位于盆、腹腔。必要时可根据估计最有可能存在复发病灶的部位选择合适的其他影像学方法。CT对发生于肝、脾、腹膜、肺等部位的病灶敏感;而MRI诊断盆腔软组织的复发较CT敏感;ECT和PET/CT由于结合解剖成像和功能成像双重作用，对确定复发病灶个数和部位有其他方法无法比拟的优越性，特别是PET/CT诊断率和阳性预测值均可达90%以上，是目前最准确的定位诊断方法。但仪器尚不普及、价钱昂贵是其缺陷。

　　2.复发性卵巢癌的手术治疗

　　目前对复发性卵巢癌的标准治疗仍无明确规范，尤其是手术的作用尚存在争议。出于伦理学的考虑，这方面的临床设计很难作到随机，影响了临床研究的开展。虽然近年已有多篇文献报道二次肿瘤细胞减灭术治疗复发性卵巢上皮癌患者，但对其作用仍无统一结论。随着这方面研究的深入，更多的学者持积极、肯定的态度。认为复发性卵巢癌的二次手术：

　　(1)手术死亡率与初次手术相同;

　　(2)手术时间、输血量、及住院时间尚合理;

　　(3)术后病率24%~63%，术后肠梗阻和发热是最常见的合并症，但通常不到危及生命的程度;

　　(4)术后病率常与肿物未切净相关，提示大量切除肿瘤不增加手术合并症的危险;

　　(5)病人如挑选合适，可以耐受，且与初次手术的术后合并症在发生率和性质上相似。而否定的结论主要产生于复发癌本身预后较差，手术的操作技术较难、以及缺少有效的二线化疗药物。

　　根据文献报道和笔者的经验，二次手术治疗复发性卵巢癌的效果最重要的是取决于能否作到术后无肉眼残留，因此正确的筛选合适的病人至关重要。筛选病人时应综合考虑初次手术时残余癌的大小、既往化疗情况、临床缓解至复发的时间间隔、肿瘤复发部位、肿瘤组织学分级、术后有无敏感化疗药物可继续化疗，以及全身一般情况，和复发所致症状对病人的影响等因素。符合以下标准的患者应考虑手术治疗：

　　(1)患者年龄≤75岁;

　　(2)初次治疗后缓解期≥6个月的患者;

　　(3)孤立的可切除病灶，可以作到满意切除，最好无肉眼残留;

　　(4)无不可切除的腹腔外或肝转移病灶;

　　(5)无肠梗阻(为解除肠梗阻而进行的姑息性手术不属于治疗复发的手术范畴); 6)无临床手术禁忌症;

　　(6)Karnofsky评分≥60;

　　(7)患者同意且个人经济上允许在手术恢复后应用化疗或放射治疗。

　　Eisenkop 等报道，对106名复发患者进行了二次肿瘤细胞减灭术的前瞻性研究。该研究在患者的临床选择标准如平均年龄，平均复发时间，先前化疗的疗程，GOG评分，腹腔内肿瘤的大小和病灶的位置等与其他研究均相近。而较好的手术效果与手术的彻底切除率高达82.1%有关。作者应用单因素分析，认为与能否达到彻底的肿瘤细胞减灭术相关的因素有：以前二次探查术的结果、GOG评分、术前应用新辅助化疗、有无复发症状、复发的体征、最大复发肿瘤灶的部位、转移癌灶的数量、和最大转移灶的大小等。而患者年龄、复发时间、初次应用以铂类为基础的联合化疗的类型、CA125水平、影像学阳性发现、在无体检和影像学阳性发现时CA125水平增高、肿瘤分级、组织学类型、和进行初次手术的医师是否接受特殊培训不影响二次肿瘤细胞减灭术的结果。经多因素分析，术前应用新辅助化疗、GOG评分(或Karnofsky评分)和最大的复发肿瘤灶的大小是影响肿瘤细胞减灭术结果的独立因素。腹腔内最大转移癌灶的大小最可能反映全部肿瘤的体积，因此反映了手术的难度并影响手术的彻底性。GOG评分反映了全身肿瘤负荷和患者耐受大手术的能力。而二次手术前应用新辅助化疗的患者多对化疗耐药、在术前肿瘤有时间增长，且组织解剖界面不清，使手术难度增大。但转移灶直径>10cm，GOG评分较低，及手术前接受解救性化疗的患者中，有>40%的手术达到彻底的二次肿瘤细胞减灭术，因此作者认为明确规定哪些患者不能进行二次肿瘤细胞减灭术是比较困难的。

　　3.复发性卵巢癌的化疗

　　对于复发性卵巢癌，化疗常常是首选的治疗方法，具有重要的地位。近年来，随着美国，欧洲等几个大样本，前瞻性，随机对照的临床试验结果相继报道，关于卵巢癌的一线化疗公认的首选方案为紫杉醇+卡铂(TC)。一般认为，真正的复发病例应属于铂类敏感型，故当复发时，特别是缓解期达到1年以上的病例，则用原方案化疗仍有可能是最有效且副作用较轻的选择。因为到目前为止，尚未发现比TC方案更有效的二线化疗方案。具体在临床处理中，可用紫杉醇+顺铂(TP)方案替代TC方案作为首选的二线化疗方案。治疗时间可以至疾病进展，或出现不能接受的毒性反应或临床再次完全缓解。这样处理后复发患者的预期缓解率>60%,生存时间30个月左右。其次也可考虑选择吉西他宾(Gemcitabin)、脂质体阿霉素(Pegylated liposomal doxorubicin/PLD)、草酸铂(Oxaliplatin/L-OHP)、拓扑特肯(Topotecan/TPT)、异环磷酰胺(IFO)等药物。这些药物如作为二线方案治疗复发性卵巢癌，应尽量配伍铂类进行联合化疗，因目前研究结果认为对化疗敏感患者二联药物疗效优于单药疗效;如作为再次复发或二线未控的三线方案可考虑联合或单药化疗。曾有人提出，通过非铂类药物治疗使无铂治疗间期延长，将使再次应用铂类药物时对铂敏感型复发性卵巢癌治疗作用改善。但该观点基于小样本的资料。意大利Brescia大学Odicino教授认为：对于复发卵巢癌患者，立即给予铂类化疗较延迟给予铂类化疗疗效更高，延迟给予铂类化疗可能失去最佳治疗时机。依托泊甙(etoposide/VP16)口服胶囊与上述化疗药物相比具有服用方便，不良反应轻微，患者治疗依从性好，不用住院治疗等优点。该药单独用于治疗复发患者，与其他药物所获得的有效率相近。对再次复发或紫杉醇、铂类耐药的患者有效率仍可达40%。是复发性卵巢癌晚期姑息治疗的较好选择之一。

　　如何进行个体化的规范系统治疗，选择恰当的化疗药物设计出抗肿瘤活性最佳，而毒性及耐药性最小的联合化疗方案，从而最大限度的降低价/效比，提高卵巢癌患者的生存率和生活质量，仍是我们今后需要深入研究的重点。

　　4.复发性卵巢癌的放疗

　　放疗仅适合局部病灶治疗，且具有副作用重，持续时间长，增加再次手术难度和并发症的发生等缺点，故现已很少应用。放疗在复发性卵巢癌治疗中的作用主要是作为手术和化疗的补充。现多用于某些特殊病例和晚期的姑息治疗。Erickson曾报道，对复发性卵巢癌，特别是复发部位在阴道或直肠周围而无远处转移者, 该部位由于化疗药物不易到达, 经盆腔放疗并辅助阴道后装放疗不但可控制局部病灶并缓解症状,同时能延长病人的生存时间。完全缓解率为50%，部分缓解及病情稳定者50%，1年生存率前者100%，后者37.5%。

　　Sedlacck指出全腹照射可作为卵巢癌复发的姑息治疗方案。放疗剂量为腹部100-150cGy/d，盆腔150-180cGy/d，其中镜下提示复发者平均生存63个月，而复发灶〉2cm者平均生存9个月，主要副作用为骨髓抑制及胃肠道反应。

　　5.复发性卵巢癌的预防

　　复发性卵巢癌的治疗十分困难，因此，如何防止复发成为卵巢癌研究的重点之一。巩固治疗(consolidation therapy)或称 维持治疗(maintenance therapy)即是针对这一目的提出的。即在规范治疗(肿瘤细胞减灭术+以铂类为基础的一线化疗)后达到完全缓解的患者所进行的强化治疗。希望能加强初治效果，延缓复发，提高长期生存率。研究者曾用紫杉醇、拓普替康、卡铂+环磷酰胺等化疗，以及放射治疗、靶向同位素治疗、单克隆抗体生物治疗等进行临床前瞻性研究。但遗憾的是迄今为止国内、外进行的所有尝试都未证明能达到上述目的。即使有研究显示巩固化疗或放疗可使无瘤生存期延长，但尚缺乏总生存期延长证据，且以增加毒副反应降低生活质量为其代价。因此，在没有有说服力的循证医学证据之前，不宜在临床常规进行巩固治疗。生物治疗，特别是肿瘤疫苗作为巩固治疗手段，值得进一步研究。

　　6.复发性卵巢癌的生物治疗

　　生物治疗正在成为肿瘤治疗的第四大手段。可以设想卵巢癌患者在手术切除大块肿瘤后，进行系统化疗的同时或化疗结束后进行生物治疗，以杀灭可能残存的微小病灶，延缓或控制复发，可能是不太久的未来卵巢癌治疗的主要模式。美国妇科肿瘤学组(GOG)目前正在进行的卵巢癌生物治疗研究约10余项。如酪氨酸酶抑制剂Iressa作为二线治疗方案的II期临床试验;抗血管生成因子Bevacizumab与TC方案配伍治疗卵巢癌的III期临床试验;抗EBFR单抗Erbitux和抗HER2/neu单抗Herceptin治疗卵巢癌的临床试验;耐药调节制剂PSC833与TC方案配伍治疗卵巢癌;以及Gamma干扰素的应用等临床研究均取得了初步结果或正在进行之中。在德国模拟CA125抗原的卵巢癌抗独特型抗体ACA125治疗卵巢癌的研究已完成临床IIb期试验，并取得了另人鼓舞的结果。在该试验中，81例/119例(68.1%)应用了ACA125的卵巢癌患者出现相应的免疫反应，平均生存期为23.4个月, 而对照组仅为4.9个月(p<0.05)。

　　结语：目前对卵巢癌复发性卵巢癌的治疗尚在探索中，尚无十分完善的治疗规范，加强多中心合作研究将会有利于早日建立合理的诊治规范。值得注意的是，复发性卵巢癌已基本没有治愈的可能性，在选择治疗方案时应更注意保持患者的生存质量，特别是在二线治疗失败之后。